Ototoksik İlaçlar

Ototoksik ilaçlardan bahsetmeden önce Ototoksisite, Nörotoksisite, Vestibulotoksisite, Kokleatoksisite terimlerini inceleyelim.

Ototoksisite; koklea ve/veya vestibüler sistemin kimyasal etmenlerden dolayı zarar görmesi sonucunda kulak çınlaması, işitme kaybı veya bozukluğu, baş dönmesi/denge bozukluğu yakınmalarının gelişmesidir. Geçici veya kalıcı olabilir. Ototoksisite, ilk kez tüberküloz tedavisi için streptomisin ve dihidrostreptomisin tedavisi gören bireylerde izlenmiştir. Genellikle iç kulaktaki fonksiyon bozukluğu olarak gözlenir.

Ototoksisite, temel olarak vestibulotoksisite ve kokleatoksisite olarak iki gruba ayrılır. Kokleatoksisite, çınlama başlaması ya da var olan çınlama yakınmasının şiddetinde artış olması, işitme azlığını ifade eder. Vestibulotoksisite ise denge organları veya vestibulokoklear sinirin vestibuler dalının etkilenmesi ile görülür.

Beynin işitme ve denge ile ilgili kısmı da toksik etkiye maruz kalıp; işitme ve/veya denge bozukluğu yakınmalarına yol açabilmektedir ancak bu durum ototoksisite değil, nörotoksisite olarak adlandırılmaktadır.

Nörotoksik ilaçları antineoplastikler, antibiyotikler, psikostimulanlar olarak 3 gruba ayırabiliriz. Aşağıdaki resimde antibiyotiklerin risk faktörlerini, mekanizmalarını ve nörotoksik etkilerini görebilirsiniz. Büyütmek için resme tıklayınız.

Vestibülotoksisite, ilk olarak dış tüy hücre kaybı ile başlar; iç kulak hücre kayıpları ise daha sonra gelişir. Hasarın miktarına bağlı olarak; orta şiddette denge bozukluğundan inkapasitasyona kadar değişebilir. Yavaş, tek taraflı hasar muhtemelen herhangi bir semptoma yol açmayacaktır; hızlı gelişen hasarda ise baş dönmesi, bulantı, kusma, nistagmus hatta günlerce yatağa bağlı kalma tablosu gelişebilir. Ayrıca, baş hareketlerini tolere edememe, geniş adımlarla yürüme, karanlıkta yürüyememe, sersemlik, halsizlik de görülebilir. Hiçbir ilaç; Ménière, Benign Periferik Paroksismal Vertigo veya fluktuasyon gösteren herhangi bir dengesizlik sorununa neden olmaz. İlaç kullanımının kesilmesini takiben 2-3 haftadan daha fazla süren koklear toksisiteler, kalıcı olarak kabul edilmelidir.

Ototoksik ilaçlardan kokleatoksik olanlar, aminoglikozidler, diüretikler, antimalarial ilaçlar, makrolidler, vankomisin, polimiksin, aspirin ve NSAİİ (Non-Steroid Anti-İnflamatuar İlaçlar), platin bileşikleri, bazı kimyasallar; vestibülotoksik olanlar ise aminoglikozidler, diüretikler, antimalarial ilaçlar, fenitoin, fenobarbital, bifosfonatlar, kloramfenikol.

Aminoglikozidler, dar spektrumlu antibiyotiklerdir; karın/pelvis içi, kemik ve yumuşak dokular, idrar yolu enfeksiyonlarında kullanılırlar. İç kulağın endolenfinde ve perilenfinde birikirler, bu sıvıların elektrolit dengesini ve işitme/denge reseptör hücrelerin membran fosfolipidlerini bozarlar. İlaca maruz kalma süresi uzarsa, geri dönüşsüz ototoksik etki gelişir.

Aminoglikozidlerin yan etkileri nedeniyle günde tek doz kullanımları yaygındır. En önemli yan etkileri, nefrotoksisite, nörotoksisite ve ototoksisite‘dir (uzun süreli kullanım, yüksek doz, diğer ototoksikler ile birlikte kullanım, geri dönüşümsüz hasar).

Aminoglikozidlerden, daha çok bilinenler, vestibulotoksik olanlar streptomisin, gentamisin, tobramisin, netilmisin; kokleatoksik olanlar amikasin, neomisin, kanamisin, tobramisin. Semptomlar iki hafta kadar sürebilir, iki hafta ile iki ay içinde adaptasyon gelişir.

Aminoglikozidler ilk olarak yüksek frekansta sensörinöral işitme kaybı yapar ve sonra düşük frekansta belirginleşir. Çınlama, hasarın habercisidir. Bir veya daha fazla frekansta eşik değerinde 10 – 20 dB artışa neden olur (%6- %13 sıklıkta). Vestibulotoksik etkide baş dönmesi, bulantı – kusma, nistagmus ve ataklar görülürken kokleatoksikte ise kalıcı, bilateral, yüksek frekansları tutan sensörinöral işitme kaybı görülür.

Aminoglikozid tedavisine başlamadan önce ve sonra işitme testi yapılmalı, yüksek riskli hastalar (bozulmuş böbrek fonksiyonu, diğer ototoksik ilaçlarla kombinasyon, total doz ve tedavi süresi, öncesinde aminoglikozid kullanmış olmak, iç kulağın uzun süreli aminoglikozide maruz kalması) belirlenmelidir. Doz ayarlanmalı, gerektiğinde ise ilaç değiştirilmelidir. Hidrasyon sağlanmalı, idrar çıkışı ve elektrolit düzeyleri izlenmeli. İlk vestibulotoksik belirtide ise ilaçların kullanımına son verilmelidir.

Makrolidler, birçok enfeksiyonda yaygın olarak kullanılır; eritromisin (%20 – %30), klaritromisin, azitromisin. (>4g / gün) eritromisin ile 4-8 gün içinde semptomlar gelişir. Çınlama kulakta üfleme sesi gibi başlar, sonrasında baş dönmesi görülür. İşitme kaybı ve/veya kulak çınlaması, 2 gün içinde tedavi ile günler/haftalar sonra sona erer. Çınlama her frekansta gözlenebilir, geri dönüşümlüdür. İnsidansı bilinmemektedir.

Vankomisin, ototoksik ve nörotoksik etki gösterir. Uzun süreli, yüksek doz tedavi veya diğer ototoksik ilaçlarla birlikte kullanımında toksik etkide artış görülür. Dozu “>80 mg/L” de yüksek frekans işitme kaybı ile kulak çınlaması görülür ancak doz seviyesi ’45-60 mg/kg/gün ise risk en azdır.

Penisilinler, sefalosporinler ise orta kulakta topikal toksisiteye neden olabilir.

Diüretikler, koklear kanalın Stria Vascularis’inde kistik değişiklikler ve Na+ – Cl- iyon iletim blokajı nedeniyle ödeme neden olur. Genellikle kulak çınlaması; geçici ve geri dönüşümlü işitme kaybı; nadiren dakikalar içinde gelişen baş dönmesi görülür. Yüksek dozda (kalıcı sensörinöral işitme kaybı), parenteral ve hızlı intravenöz (sıvı solüsyonların doğrudan kan akımına verilmesi) infüzyon ile verildiğinde meydana gelebilir. Diğer ototoksik ilaçlar ile (özellikle aminoglikozidler) birlikte veya böbrek yetmezliği olan hasta kullandığında daha sık görülür.

Antineoplastik ilaç kullanımında, dış tüy hücrelerinde dejenerasyon sebebiyle çift taraflı, geri dönüşümsüz, genellikle yüksek frekansta sensörinöral işitme kaybı görülür.

Non-Steroid Anti-İnflamatuar İlaçlar ve salisilatlar, enzimlerde ve kan akımında azalmaya sebep olurlar. Histolojik değişiklikler ve yapısal hasarlar (tüy hücre kaybı gibi) gözlenmez. Geri dönüşümlü, hafif – orta şiddette sensörinöral işitme kaybı (genellikle yüksek frekansta), nadiren kalıcıdır.

Antimalaryal ilaç kullanımı sonucu (kinin, kinidin), koklea ve stria vascularis küçük damarlarında vazokontriksiyon sebebiyle perfuzyonda azalma, dış tüy hücrelerinde direkt hasar ve biyokimyasal değişiklikler görülür. Yüksek frekans kulak çınlaması, geri dönüşümlü, simetrik sensörinöral işitme kaybı, bazen baş dönmesi görülür.

Ototoksik ilaçların birbirine yakın zamanlarda veya aynı anda alınmaları, ototoksisite gözlenme olasılığını artırabilir (ototoksik sinerjizm). Uzun süreli tedavide ise risk artar.

Ototoksisite için yüksek riskli hastalar, böbrek fonksiyonu bozulmuş, öncesinde aminoglikozid tedavisi almış, tedavi sırasında yüksek kan düzeyi gerektiren ilaç alan, tedavi öncesi işitme ya da vestibüler patolojisi bulunan, vestibüler ya da işitsel işlev kaybı profesyonel hayatı etkileyecek olan (pilot, ses sanatçısı gibi) gruptur.

Eczacı – Odyolog iş birliğinde eczacı;